Pytanie:
W jaki sposób metamfetamina (met) uszkadza neurony?
kirill2485
2017-04-05 03:44:12 UTC
view on stackexchange narkive permalink

Met jest uważany za neurotoksyczny poprzez tworzenie reaktywnych form tlenu i utlenianie neuronów. Ale w przeciwieństwie do dopaminy, która, nawiasem mówiąc, jest neurotoksyczna z powodu stresu dopaminergicznego wywołanego przez RFT, met nie ma żadnego atomu tlenu , a zatem nie może być bezpośrednią przyczyną RFT .

Więc jak dokładnie meta wywiera swoje neurotoksyczne efekty?

Możliwości jest wiele, na pytanie „jak dokładnie” w biologii zwykle nie można odpowiedzieć. Nie jest również do końca prawdą, że neurotoksyczność metamfetaminy zachodzi przez RFT. Jednym z możliwych mechanizmów jest bezpośredni wpływ metamfetaminy na dopaminę, która jest następnie metabolizowana, w tym do RFT, inny to ekscytotoksyczność na bazie glutaminianu, a także inne możliwe mechanizmy przyczyniające się poprzez wpływ na funkcje mitochondriów.
Jeden odpowiedź:
#1
+16
another 'Homo sapien'
2017-04-05 17:14:57 UTC
view on stackexchange narkive permalink

Dobre pytanie! Zacznę bezpośrednio od procesu, w którym metamfetamina powoduje uszkodzenie neuronów, podając tyle szczegółów, ile jest znanych, i dodając odpowiednie cytaty, gdy jest to wymagane.

Wiadomo, że metamfetamina (METH) działa poprzez zwiększanie stężenia dopamina w mózgu 1 . Wytwarzanie nadmiaru dopaminy powoduje oksydacyjne uszkodzenie zakończeń aksonu 2 . Dzieje się tak, ponieważ bezpośrednie utlenianie dopaminy prowadzące do powstania chinonu 3 , katalizowany żelazem metabolizm dopaminy w reakcji Fentona 4 , a metabolizm dopaminy przez monoaminooksydazę-A 5 przyczynia się do produkcji nadtlenku i nadtlenku wodoru.

Wiadomo, że metamfetamina zwiększa stężenie glutaminianu. Dzieje się to (podobno) jako: wysokie stężenie metamfetaminy D 1 pośredniczone przez prążkowia transmisja GABAergiczna, która z kolei aktywuje receptory GABA-A w essentialia nigra pars reticulata (SNr), prowadząc do zwiększenia aktywności GABA-ergicznej nigro-wzgórzowej, która zwiększa kortykostriatal uwalnianie glutaminianu 6 (ponieważ nie mogę wyjaśnić wszystkich tych terminów w jednej odpowiedzi). Teraz nadmiar glutaminianu aktywuje receptory NMDA i AMPA aktywowane glutaminianem, co z kolei zwiększa aktywność syntazy tlenku azotu 7 . Aktywacja syntazy tlenku azotu generuje reaktywne formy azotu, które powodują stres oksydacyjny 8 .

Stres oksydacyjny jest dodatkowo zwiększony z powodu wyczerpania enzymów przeciwutleniających z powodu samej metamfetaminy 9 . Teraz stres oksydacyjny musi się jakoś zamanifestować. Odbywa się to poprzez peroksydację lipidów i tworzenie karbonyli białek 10 , a także przez specyficzne nitrowanie i nitrozylację białek ważnych dla syntezy i uwalniania monoamin, w tym VMAT-2 i tyrozyny & tryptofan hydroksylaza 7, 11, 12 . Modyfikacja oksydacyjna tych białek ogranicza ich aktywność i przyczynia się do ich degradacji, odgrywając tym samym główną rolę w neurotoksyczności. Badania potwierdzają znaczący udział stresu oksydacyjnego w neurotoksyczności podstawionych amfetamin, wykazano również, że terapie przeciwutleniające mają działanie neuroprotekcyjne przeciwko uszkodzeniom powodowanym przez metamfetaminę lub metylenodioksymetamfetaminę 13, 14, 15 .

PS: uszkodzenie oksydacyjne to nie jedyny sposób, w jaki metamfetamina powoduje neurotoksyczność. Inne możliwe sposoby obejmują zmieniony metabolizm 16 , uszkodzenie mitochondriów 17 , uszkodzenie narządów obwodowych 18 w wyniku oksydacyjnej modyfikacji białek mitochondrialnych wątrobowokomórkowych 19 , aktywacja mikrogleju w prążkowiu, korze i hipokampie 20 , itp. Wiadomo również, że kannabinoidy hamują procesy zapalne i uszkodzenia podczas ekspozycji na metamfetaminę 21 . Ale ponieważ jest to poza zakresem tego pytania, nie będę wchodzić w szczegóły.

Odniesienia:

1. kadet JL, Brannock C, Jayanthi S, Krasnova IN (2015). „Substraty transkrypcyjne i epigenetyczne uzależnienia od metamfetaminy i odstawienia: dowody z modelu samo-podawania o długim dostępie u szczurów”. Mol. Neurobiol. 51 (2): 696–717. doi: 10.1007 / s12035-014-8776-8. PMC 4359351Dobrze dostępne. PMID 24939695.

2. Schmidt CJ, Ritter JK, Sonsalla PK, Hanson GR, Gibb JW. Rola dopaminy w neurotoksycznym działaniu metamfetaminy. Czasopismo farmakologii i terapii eksperymentalnej. 1985; 233: 539–544

3. DG Graham. Szlaki oksydacyjne dla katecholamin w genezie neuromelaniny i chinonów cytotoksycznych. Farmakologia molekularna. 1978; 14: 633–643

4. Yamamoto BK, Zhu W. Wpływ metamfetaminy na produkcję wolnych rodników i stres oksydacyjny. J Pharmacol Exp Ther. 1998; 287: 107–114

5. LaVoie MJ, Hastings TG. Tworzenie chinonu dopaminowego i modyfikacja białek związana z neurotoksycznością metamfetaminy w prążkowiu: dowód przeciwko roli pozakomórkowej dopaminy. J Neurosci. 1999; 19: 1484–1491

6. Mark KA, Soghomonian J.-J., Yamamoto BK, Wysoka dawka metamfetaminy silnie aktywuje szlak prążkowia w celu zwiększenia glutaminianu w prążkowiu i pośredniczenia w długotrwałej toksyczności dopaminy. J. Neurosci. 24, 11449–11456 (2004)

7. Eyerman DJ, Yamamoto BK. Gwałtowne utlenianie i trwały spadek ilości pęcherzykowego transportera monoaminy 2 po metamfetaminie. J Neurochem. 2007; 103: 1219–1227

8. Imam SZ, Islam F, Itzhak Y, Slikker W, Jr, Ali SF. Zapobieganie neurotoksyczności dopaminergicznej poprzez celowanie w tlenek azotu i nadtlenoazotyn: implikacje dla zapobiegania uszkodzeniom neurotoksycznym wywołanym przez metamfetaminę. Annals of the New York Academy of Sciences. 2000; 914: 157–171

9. Jayanthi S, Ladenheim B, Cadet JL. Zmiany enzymów przeciwutleniających i peroksydacji lipidów wywołane metamfetaminą u myszy transgenicznych dysmutazy miedzi / cynku z dysmutazą ponadtlenkową. Annals of the New York Academy of Sciences. 1998; 844: 92–102

10. Gluck MR, Moy LY, Jayatilleke E, Hogan KA, Manzino L, Sonsalla PK. Równoległy wzrost lipidów i białek markerów oksydacyjnych w kilku obszarach mózgu myszy po leczeniu metamfetaminą. J Neurochem. 2001; 79: 152–160

11. Kuhn DM, Aretha CW, Geddes TJ. Inaktywacja hydroksylazy tyrozyny przez nadtlenoazotyn: za pośrednictwem utleniania sulfhydrylu, a nie nitrowania tyrozyny. The Journal of neuroscience: oficjalne czasopismo Society for Neuroscience. 1999; 19: 10289–10294

12. Kuhn DM, Geddes TJ. Nadtlenoazotyn dezaktywuje hydroksylazę tryptofanu poprzez utlenianie sulfhydrylowe. Jednoczesne nitrowanie reszt tyrozylowych enzymów ma minimalny wpływ na aktywność katalityczną. Dziennik chemii biologicznej. 1999; 274: 29726–29732

13. Gudelsky GA. Wpływ askorbinianu i cysteiny na zubożenie serotoniny mózgowej wywołane 3,4-metylenodioksymetamfetaminą. J Neural Transm. 1996; 103: 1397–1404

14. Sanchez V, Camarero J, O’Shea E, Green AR, Colado MI. Zróżnicowany wpływ selenu w diecie na długoterminową neurotoksyczność indukowaną przez MDMA u myszy i szczurów. Neuropharmacology. 2003; 44: 449–461

15. Fukami G, Hashimoto K, Koike K, Okamura N, Shimizu E, Iyo M. przeciwutleniacz N-acetylo-L-cysteina na zmiany behawioralne i neurotoksyczność u szczurów po podaniu metamfetaminy. Badania mózgu. 2004; 1016: 90–95

16. Pontieri FE, Crane AM, Seiden LS, Kleven MS, Porrino LJ. Mapowanie metaboliczne skutków dożylnego podania metamfetaminy u swobodnie poruszających się szczurów. Psychofarmakologia. 1990; 102: 175–182

17. Burrows KB, Gudelsky G, Yamamoto BK. Szybkie i przemijające zahamowanie funkcji mitochondriów po podaniu metamfetaminy lub 3,4-metylenodioksymetamfetaminy. Europejski dziennik farmakologii. 2000; 398: 11–18

18. Smith DE, Fischer CM. Analiza 310 przypadków ostrej toksyczności metamfetaminy w wysokich dawkach w Haight-Ashbury. Clin Toxicol. 1970; 3: 117–124

19. Moon KH, Upreti VV, Yu LR, Lee IJ, Ye X, Eddington ND, Veenstra TD , Song BJ. Mechanizm dysfunkcji mitochondriów w wątrobie szczurów za pośrednictwem 3,4-metylenodioksymetamfetaminy (MDMA, ecstasy). Proteomika. 2008; 8: 3906–3918

20. Pubill D, Canudas AM, Pallas M, Camins A, Camarasa J, Escubedo E. Inny glej odpowiedź na neurotoksyczność wywołaną metamfetaminą i metylenodioksymetamfetaminą. Archiwa farmakologiczne Naunyn-Schmiedeberga. 2003; 367: 490–499

21. Yiangou Y, Facer P, Durrenberger P, Chessell IP, Naylor A, Bountra C, Banati RR , Anand P. COX-2, CB2 i P2X7-immunoreaktywności są zwiększone w aktywowanych komórkach mikrogleju / makrofagach stwardnienia rozsianego i stwardnienia zanikowego bocznego rdzenia kręgowego. Neurologia BMC. 2006; 6: 12

Król odniesień. +1
Okazało się, że uszkodzenie mitochondriów jest spowodowane dopaminą: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12460681
@kirill2485 w rzeczywistości jest on _ zwiększany_ przez dopaminę. Dopamina aktywuje syntazę NO, tak samo jak to, co robi met. Nie wszedłem w ten punkt, ponieważ był poza zakresem ...
więc met + zioło jest bezpieczniejsze niż
@J.Chang (traktując to jako humor) Nie wiem zbyt wiele o marihuanie, więc powiedziałbym tylko, że ... dwa negatywy nie robią pozytywu z papieru: P


To pytanie i odpowiedź zostało automatycznie przetłumaczone z języka angielskiego.Oryginalna treść jest dostępna na stackexchange, za co dziękujemy za licencję cc by-sa 3.0, w ramach której jest rozpowszechniana.
Loading...