Pytanie:
Jak organizm przełącza się między oddychaniem tlenowym a beztlenowym?
another 'Homo sapien'
2016-02-26 16:42:20 UTC
view on stackexchange narkive permalink

Weźmy przykład osoby wykonującej ciężkie ćwiczenia. Oddychanie tlenowe ma miejsce, ale tlen jest bliski wyczerpania. Następuje glikoliza, cykl Krebsa się kończy. Teraz NADH i FADH 2 wchodzą do układu transportu elektronów (ETS), tworząc ATP, ale na ostatnim etapie oksydaza cytochromu c nie może uzyskać tlenu, ponieważ właśnie się skończyła. Co się teraz stanie z trwającym ETS? Czy przebiega w odwrotnej kolejności, a następnie cykl Arnon, aby odzyskać acetylo-ko-A i oddychać beztlenowo, czy też proces ten zostaje zatrzymany i oddychanie przechodzi w tryb beztlenowy, aż do uzupełnienia zapasów tlenu?

Trzy odpowiedzi:
#1
+11
David
2016-02-26 23:08:16 UTC
view on stackexchange narkive permalink

Prosta odpowiedź na twoje pytanie jest taka, że ​​przy braku tlenu łańcuch transportu elektronów zatrzymuje się. (Nie może cofnąć się, co spowodowałoby wytwarzanie tlenu.) Jednak twoje założenie, że zatrzyma się na ostatnim etapie, jest błędne, wszystkie cytochromy są przekształcane do postaci zredukowanej i istnieje sprzężenie zwrotne, które kieruje NADH w inne miejsce.

Sytuacja jest skomplikowana, ponieważ zależy od rodzaju tkanki, o której mówisz, jakiego rodzaju ćwiczenia i jakie paliwo do oddychania. Jednak weźmy pod uwagę mięśnie szkieletowe na początku biegu innego niż sprint. Załóżmy, że jako źródło paliwa będzie wykorzystywał glikogen, który przekształca się w pirogronian i NADH. Pirogronian wejdzie w cykl kwasu trikarboksylowego (TCA) w mitochondriach i zostanie tam utleniony, a także wytworzy metabolity. NADH z glikolizy (wytwarzany przez redukcję NAD +) dostanie się do mitochondriów i zostanie utleniony; jednak nie wchodzi on bezpośrednio, ale przez wahadłowiec, z których jeden - wahadłowiec jabłczanowo-asparaginianowy, pokazany poniżej - zostanie omówiony bardziej szczegółowo niżej.

Załóżmy teraz, że istnieje nagła potrzeba sprint, aby mięśnie nie mogły uzyskać wystarczającej ilości tlenu, aby poradzić sobie z NADH wytwarzanym w glikolizie. Co się dzieje? Kluczowym wydarzeniem jest utlenianie pirogronianu do mleczanu. Czemu? Nie dlatego, że mleczan jest przydatny, ale dlatego, że jest to beztlenowy sposób utleniania NADH z powrotem do NAD +, aby umożliwić kontynuację glikolizy i produkcję ATP na poziomie substratu.

Dlaczego NADH nie działa dalej do mitochondriów (gdzie zostanie zmarnowany, gdy zatrzyma się łańcuch transportu elektronów)? Ponieważ czółenko zatrzymuje się - w przypadku czółenka jabłczanowo-asparaginianowego, mitochondrialna dehydrogenaza jabłczanowa przestaje przekształcać jabłczan w szczawiooctan, jabłczan gromadzi się i dlatego transporter jabłczanu przestaje wprowadzać jabłczan do mitochondrium.

Malate-aspartate shuttle

Można to zrozumieć na najbardziej ogólnym poziomie przez fakt, że jeśli NADH w mitochondrium nie może zostać utleniony, będzie się gromadził, spowalniając i ostatecznie zatrzymując reakcję dehydrogenazy jabłczanowej poprzez proste działanie masowe.

W rzeczywistości natura generalnie stosuje bardziej wyrafinowane regulacje, które pozwalają na szybsze i pełniejsze włączanie i wyłączanie, zwłaszcza przez allosteryczne regulatory. W przypadku dehydrogenazy jabłczanowej sytuacja nie jest do końca jasna, ale istnieją doniesienia, które sugerują, że cytrynian jest allosterycznym aktywatorem enzymu w niektórych tkankach ( http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/ artykuły / PMC1131027 /). Stężenie cytrynianu spada, gdy cykl TCA zatrzymuje się z powodu braku NAD + (dzieje się tak, ponieważ półprodukty cyklu TCA są spuszczane do innych celów), więc efekt aktywujący tego związku pośredniego zostałby usunięty.

(Tam to kolejny wahadłowiec redukujący moc, który jest ważniejszy w mięśniach szkieletowych. To jest glicerol-3-fosforan. Jednak ponieważ wymaga to utlenionej formy FAD bezpośrednio w błonie mitochondrialnej, to wyraźnie wyłączy się w przypadku niedotlenienia.)

Wynik netto jest taki, że NADH pozostaje w cytozolu i jest utleniany przez pirogronian w reakcji dehydrogenazy mleczanowej.

Może się to zdarzyć tylko wtedy, gdy pirogronian pozostaje w cytoplazmie i nie przenosi się do mitochondrium. Oczywiście brak NADH do redukcji go do acetylo-CoA w reakcji dehydrogenazy pirogronianowej spowodowałby wzrost jego stężenia w mitochondrium i zmniejszenie transportu przez błonę poprzez proste działanie masowe. Jest jednak prawdopodobne, że specyficzny mitochondrialny transporter pirogronianu jest regulowany przez metabolity, które zmieniają swoje stężenie w tych warunkach. Dowody tutaj są pośrednie, ponieważ transporter został zidentyfikowany i sklonowany dopiero w 2012 roku.

Dobra odpowiedź, choć trochę więcej wyjaśnień na pytanie „Ponieważ wahadłowiec jabłczanowo-asparaginianowy podlega kontroli regulacyjnej” lub diagram lub przynajmniej odniesienie byłoby wysoko cenione :)
Wahadłowiec jabłczan-asparaginian i jego regulacja to duży temat. Więcej na ten temat można znaleźć pod adresem https://en.wikipedia.org/wiki/Malate-aspartate_shuttle. Pasani zajął się bardziej szczegółowo regulacjami. Dla tych, którzy nie są zaznajomieni z molekularnymi szczegółami regulacji allosterycznej, wypróbuj https://en.wikipedia.org/wiki/Allosteric_regulation.
W odpowiedzi na twoją prośbę o więcej szczegółów na temat przecieku jabłczanowo-asparaginianowego dostarczyłem własny diagram, który to zapewnia, ale nadal koncentruje się na tym, co uważam za kluczowe punkty, na tym ruchu netto NADH do macierzy mitochondrialnej i mitochondrialna dehydrogenaza jabłczanowa. Wolę moją poprawioną odpowiedź od połączonej odpowiedzi, ponieważ uważam, że jest bardziej zogniskowana. Skomentuję tę odpowiedź.
#2
+5
stochastic13
2016-02-27 01:54:42 UTC
view on stackexchange narkive permalink

Dobre pytanie. Teraz idealna odpowiedź powinna obejmować wszystkie etapy regulacyjne związane z tym przejściem (dużo) i wszystkie miejsca, w których zachodzą zmiany przepływów metabolicznych. Ale na to pytanie można odpowiedzieć w istocie, stosując bardzo prosty model.

Załóż, że żadne inne przepisy nie działają poza bezpośrednim enzymatycznym hamowaniem sprzężenia zwrotnego. Oznacza to, że na substrat oddziałuje enzym przekształcający go w produkt, przestanie działać, gdy stężenie produktu wzrośnie. Teraz przejdźmy do omawianego przypadku. Brak tlenu oznacza, że ​​cytochrom c nie może działać. W związku z tym jego substrat będzie się kumulował, który jest produktem poprzedniego enzymu, który zostanie zablokowany, prowadząc do akumulacji substratu i tak dalej. Ten „podmokły” system będzie nadal prowadził do akumulacji metabolitów, aż pirogronian zacznie się gromadzić. Teraz ten stos pirogronianu robi coś innego, ponieważ zawiera dwa enzymy, które mogą na nie działać. Drugi enzym, który przekształca go w mleczan, nie ma tej blokady sprzężenia zwrotnego, a zatem może działać. Tak więc pirogronian jest teraz przekształcany w mleczan, który wymaga NADH, a zatem pozwala na przebieg glikolizy (ponieważ tworzenie NADH było nieodzowną reakcją w glikolizie), a zatem masz przesunięcie beztlenowe. Mleczan nie spiętrza się, ponieważ ma korzystny gradient krwi w mięśniach i jest szybko transportowany na zewnątrz komórki, a także dlatego, że musi się znacznie gromadzić, zanim enzym, który go tworzy, zostanie ponownie zarejestrowany.

Teraz, aby dodać inne przepisy. To, co robią wszystkie inne czynniki regulacyjne, to wzmacnianie tego nasyconego wodą sprzężenia zwrotnego. Zamiast gromadzenia się produktu do ogromnej ilości, zanim enzym zostanie zahamowany, przepisy te pozwolą na mniejsze spiętrzenie w celu wytworzenia hamowania sprzężenia zwrotnego. Zasadniczo więc możesz postrzegać to przesunięcie jako prostą konsekwencję zablokowania łańcucha enzymatycznego na określonym poziomie.

Dobrym źródłem podstawowych informacji biochemicznych jest Stryer online w NCBI: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK21154/. Jest to stare wydanie i można je tylko przeszukiwać (nie przeglądać), ale informacje i prezentacja są na wysokim poziomie.
Myślę, że traktowanie tutaj nagromadzonego pirogronianu jest trochę uproszczone, ponieważ zaniedbuje ruch pirogronianu między cytozolem a mitochondrium oraz rolę mitochondrialnego transportera pirogronianu.
#3
+4
another 'Homo sapien'
2016-02-28 13:33:57 UTC
view on stackexchange narkive permalink

Myślę, że zarówno @David, jak i @SatwikPasani udzielili fajnych odpowiedzi, ale żadna z nich nie wydaje się kompletna i zawiera wszystkie szczegóły. Dlatego zamieszczam inną odpowiedź, która zawiera wiele wymaganych szczegółów, z korzyścią dla czytelników i dla mnie.

Najprostszą odpowiedzią byłoby, że komórka przechodzi z oddychania tlenowego na beztlenowe poprzez allosteryczne hamowanie enzymów z budowy produktu -w górę. Szczegóły, krok po kroku, wyglądają następująco:

  • W przypadku braku tlenu mitochondria aktywują czynnik znany jako czynnik 1 indukowany hipoksją (HIF-1) 1 . HIF-1 pomaga w powolnym zamykaniu łańcucha transportu elektronów. Dzieje się tak, gdy HIF-1 indukuje przełączanie podjednostek z izoformy 1 oksydazy cytochromu-c podjednostki 4 (COX 4-1 ) na COX 4-2 2 . Ponadto HIF-1 indukuje aktywację mikro-RNA 210 (mir-210) 3 , co blokuje ekspresję skupisk białek żelazowo-siarkowych ISCU1 / 2 4 , które są wymagane dla funkcji zespolonej I 5 , COX 10 6 , akonitaza i podjednostka D dehydrogenazy bursztynianowej. Poza tym przy obniżonych poziomach O 2 tlenek azotu (NO) powoduje zahamowanie oddychania, a nawet śmierć komórek 7 . Również syntaza tlenku azotu jest celem HIF-1 8 . Możesz to zrozumieć dzięki poniższemu diagramowi 9 :

    electron transport chain

  • Teraz wyłączenie łańcucha transportu elektronów powoduje nagromadzenie NADH (i FADH 2 ) w mitochondrium. To nagromadzenie z kolei zamyka inny proces znany jako transport jabłczanowo-asparaginianowy (wahadłowiec MA), który jest zasadniczo procesem pośredniego przenoszenia NADH z cytozolu do mitochondrium, ponieważ błona mitochondrialna jest nieprzepuszczalna dla NADH 10 . Teraz, ponieważ wahadłowiec jabłczan-asparaginian już nie działa, zatem NADH pozostaje w cytozolu. Zobacz to na poniższym diagramie:

    malate aspartate shuttle

  • Kolejną kwestią jest to, że akumulacja NADH w mitochondrium zamyka cykl Krebsa. Dzieje się tak, ponieważ dwa z głównych enzymów, dehydrogenaza izocytrynianowa i dehydrogenaza $ \ alpha $ -ketoglutaranu, z których oba wymagają obecności NAD + , są hamowane przez obecność NADH 11 . Mir-210 hamuje również akonitazę i dehydrogenazę bursztynianową, jak już omówiono. W ten sposób dochodzi do zahamowania cyklu Krebsa, co prowadzi do akumulacji acetylo-coA. Zobacz diagram poniżej:

    krebs cycle

  • Teraz akumulacja zarówno NADH, jak i acetylo-coA hamuje aktywność dehydrogenaza pirogronianowa 12 , która prowadzi do gromadzenia się kwasu pirogronowego w mitochondrium. Wynika to również z powyższego diagramu.

  • Ponieważ kwas pirogronowy nie jest metabolizowany, nie jest już transportowany z cytozolu do mitochondrium. Transport kwasu pirogronowego z cytozolu (po glikolizie) do mitochondrium (dla cyklu Krebsa) wymaga mitochondrialnego nośnika pirogronianu (MPC). Obecnie wykazano, że obecność jabłczanu promuje aktywność MPC 13 . Ale ponieważ cykl Krebsa już się zatrzymał, więc jabłczan nie jest już produkowany. Ponadto, ponieważ jabłczan nie jest metabolizowany przez wahadłowiec MA (patrz punkt drugi), więc wraca do cytoplazmy (lub w ogóle nie jest wytwarzany). Tym samym aktywność RPP jest znacznie ograniczona. Poza tym, $ \ alpha $ -ketokwasy są znane z hamowania aktywności MPC 14 . Tak więc, z powodu nagromadzenia się $ \ alpha $ -ketoglutaranu (który nie jest metabolizowany przez dehydrogenazę $ \ alpha $ -ketoglutaranu, patrz punkt trzeci), aktywność MPC jest dalej obniżana. Z powodu tych efektów pirogronian pozostaje w cytozolu. Zobacz poniższy diagram dla wyjaśnienia 15 :

    mitochondrial pyruvate carrier

  • Na ostatnim etapie akumulacja kwasu pirogronowego i NADH w cytozolu razem sprzyja oddychaniu beztlenowemu, ponieważ w tym procesie NADH jest przekształcany w NAD + , co jest możliwe dzięki na obecność NADH. Jest to również pomocne, ponieważ nie tylko pomaga w zmniejszaniu akumulacji cytozolowego NADH, ale także w metabolizowaniu NADH wytwarzanego w wyniku glikolizy. Na koniec cały proces można zwizualizować za pomocą następującego diagramu:

    respiration

PS: Jednak akumulacja mleczanu nie występuje (tj. pytanie typu Co jeśli nadmiar mleczanu hamuje oddychanie beztlenowe? nie miałoby sensu), ponieważ mleczan jest łatwo usuwany z cytozol na zewnątrz komórki, tak że jest transportowany do wątroby, gdzie jest ponownie przekształcany w glukozę. Ten proces jest znany jako Cori Cycle 16 . Zobacz ten diagram:

cori cycle

Premia: nowe badanie wykazało, że kwasica zewnątrzkomórkowa (wywołana uwolnieniem kwasu mlekowego) powoduje dramatyczny wzrost wydajności produkcji ATP przez mitochondria podczas niedotlenienia (!). Pod obojętnym niedotlenieniem (bez kwasicy) mitochondria ulegają fragmentacji i prowadzą do upośledzenia produkcji ATP, powodując śmierć komórki. Jednak w przypadku kwasicy-niedotlenienia mitochondria stają się niezwykle wydłużone (poprzez hamowanie rozszczepienia mitochondriów za pośrednictwem DRP1 17 i indukowanie fuzji mitochondrialnej poprzez szlak hiperfuzji mitochondrialnej wywołanej stresem (SIMH) 18 ), cristae jest przebudowywana za pomocą OPA1 19 , która chroni i utrzymuje produkcję ATP w komórce w stanie niedotlenienia. Zobacz ten diagram:

hypoxia

Ponieważ cały proces jest odwracalny (poprzez doprowadzenie zewnątrzkomórkowego pH do obojętnego), można osiągnąć dynamiczną równowagę w komórkach o wysokim zapotrzebowaniu na tlen, takich jak neurony, dzięki którym komórka może utrzymywać wysoką produkcję ATP nawet przy niedotlenieniu.

Odniesienia:

1. Giancarlo Solaini, Alessandra Baracca, Giorgio Lenaz, Gianluca Sgarbi, Niedotlenienie i mitochondrialny metabolizm oksydacyjny, Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Bioenergetics, tom 1797, wydania 6–7, czerwiec – lipiec 2010, strony 1171-1177, ISSN 0005-2728, http://doi.org/10.1016/j.bbabio.2010.02.011.

2. Fukuda R, Zhang H, Kim JW, Shimoda L, Dang CV, Semenza GL. HIF-1 reguluje podjednostki oksydazy cytochromu w celu optymalizacji wydajności oddychania w hipoksyjnych komórkach. Cell 129: 111–122, 2007

3. Huang X, Ding L, Bennewith KL, Tong RT, Welford SM, Ang KK, Story M, Le QT, Giaccia AJ. Mir-210 indukowany przez hipoksję reguluje normoksyczną ekspresję genów zaangażowanych w inicjację guza. Mol Cell 35: 856–867, 2009

4. Chan SY, Zhang YY, Hemann C, Mahoney CE, Zweier JL, Loscalzo J. MicroRNA-210 kontroluje metabolizm mitochondriów podczas niedotlenienia poprzez represję skupisk białek żelazowo-siarkowych ISCU1 / 2. Cell Metab 10: 273–284, 2009

5. Puissegur MP, Mazure NM, Bertero T, Pradelli L, Grosso S, Robbe-Sermesant K, Maurin T, Lebrigand K, Cardinaud B, Hofman V, Fourre S, Magnone V, Ricci JE, Pouyssegur J, Gounon P, Hofman P, Barbry P, Mari B. miR-210 jest nadekspresjonowany w późnych stadiach raka płuc i pośredniczy w zmianach mitochondriów związanych z modulacją aktywności HIF-1. Cell Death Differ. 2010. 1 października

6. Chen Z, Li Y, Zhang H, Huang P, Luthra R. MikroRNA-210 regulowane przez hipoksję moduluje mitochondria działa i zmniejsza ekspresję ISCU i COX10. Oncogene 29: 4362–4368

7. Lee VY, McClintock DS, Santore MT, Budinger GR, Chandel NS. Niedotlenienie uwrażliwia komórki na apoptozę wywołaną tlenkiem azotu. J Biol Chem 277: 16067-16074, 2002

8. Jung F, Palmer LA, Zhou N, Johns RA. Niedotlenienia regulacja indukowalnej syntazy tlenku azotu przez indukowalny czynnik 1 w miocytach serca. Circ Res 86: 319–325, 2000

9. Wheaton WW, Chandel NS. Niedotlenienie. 2. Niedotlenienie reguluje metabolizm komórkowy. American Journal of Physiology - Cell Physiology. 2011; 300 (3): C385-C393. doi: 10.1152 / ajpcell.00485.2010.

10. Autorzy Wikipedii. "Czółenko jabłczanowo-asparaginianowe" Wikipedia, wolna encyklopedia. Wikipedia , The Free Encyclopedia, 7 marca 2017 r. Sieć. 7 kwietnia 2017 r.

11. Berg JM, Tymoczko JL, Stryer L. Biochemistry. 5. edycja. Nowy Jork: W H Freeman; 2002. Sekcja 17.2, Wejście w cykl kwasu cytrynowego i za jego pośrednictwem metabolizm są kontrolowane.

12. Budde RJA, Fang TK, Randall DD, Miernyk JA. Acetylo-koenzym A może regulować aktywność kompleksu mitochondrialnej dehydrogenazy pirogronianowej in situ. Fizjologia roślin. 1991; 95 (1): 131-136.

13. Mowbray A. Dowody na rolę określonego transportera monokarboksylanów w kontrolowaniu utlenianie pirogronianu przez mitochondria wątroby szczura. FEBS Lett. 1974; 44: 344–347. doi: 10.1016 / 0014-5793 (74) 81174-9

14. Halestrap AP, Brand MD, Denton RM. Hamowanie mitochondrialnego transportu pirogronianu przez fenylopirogronian i alfa-ketoizokapronian. Biochim Biophys Acta. 1974; 367: 102–108. doi: 10.1016 / 0005-2736 (74) 90140-0.

15. Schell JC, Rutter J. Długa i kręta droga do mitochondrialny nośnik pirogronianu. Rak & Metabolism. 2013; 1: 6. doi: 10.1186 / 2049-3002-1-6.

16. Współtwórcy Wikipedii. „Cykl Cori”. Wikipedia, The Free Encyclopedia. Wikipedia, The Free Encyclopedia, 28 lutego 2017 r. Web. 7 kwietnia 2017 r.

17. Smirnova, E., Griparic, L., Shurland, D. L. & van der Bliek, A. M. Dynamin-related protein Drp1 jest wymagane do podziału mitochondrialnego w komórkach ssaków. Mol. Biol. Celi 12, 2245-2256 (2001).

18. Tondera, D. et al. SLP-2 jest wymagany do hiperfuzji mitochondrialnej wywołanej stresem. EMBO J. 28, 1589–1600 (2009).

19. Frezza, C. et al. OPA1 kontroluje apoptotyczną przebudowę cristae niezależnie od fuzji mitochondrialnej. Celi 126, 177–189 (2006).

Myślę, że użycie hamowania produktu końcowego do zilustrowania możliwego allosterycznego hamowania wczesnych enzymów w oddychaniu tlenowym jest mylące, ponieważ 1. byłby to początkowy reagent (a nie ostatni) - pirogronian, który narastałby, oraz 2. Nie ma dowodów że pirogronian hamuje którykolwiek z kluczowych enzymów tutaj. Stosunek NADH / NAD + może mieć wpływ na metabolizm pirogronianu, ale generalnie to inne związki, takie jak cytrynian, są cząsteczkami regulatorowymi, które nie pasują do tego prostego modelu szlaku reakcji.


To pytanie i odpowiedź zostało automatycznie przetłumaczone z języka angielskiego.Oryginalna treść jest dostępna na stackexchange, za co dziękujemy za licencję cc by-sa 3.0, w ramach której jest rozpowszechniana.
Loading...